Após a mudança do nome da editora, primeiro para Atlas Comics, e depois para Marvel Comics, Lee revolucionou o mercado de quadrinhos ao modernizar o gênero de heróis com criações para um público mais velho, como o lançamento de “Quarteto Fantástico”.
Com dramas familiares e heroísmos que utilizavam elementos de ficção científica, as histórias ajudaram na fama de personagens mais complexos e realistas da Marvel em relação à sua principal concorrente, a DC.
O mesmo aconteceu com o Homem-Aranha em 1962, um jovem adolescente que dividia suas aventuras com problemas no colégio e contas a pagar, e que se tornou um dos heróis mais populares dos quadrinhos.
Em parceria com artistas como Jack Kirby e Steve Ditko, Lee ainda criou outros personagens icônicos, como Hulk, Thor, Homem de Ferro e Demolidor.
Em 1963, com a cabeça no movimento por direitos civis de negros no Estados Unidos, lançou os X-Men, uma equipe de mutantes que eram marginalizados e hostilizados pelos humanos.